大三阳

我们国家是乙肝大国，乙肝我们都不陌生，很多人都听说过“大三阳”“小三阳”，人们普遍认为“大三阳”病情重，“小三阳”病情轻。其实不是这样的。“大三阳”是HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，一般代表乙肝病毒载量高，传染性强。“小三阳”是HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，也可以出现乙肝病毒阳性和肝功能受损。因此，不管是大三阳还是小三阳，只要乙肝病毒阳性，伴有肝功能反复异常，都有发展成肝硬化和肝癌的风险。因此不管是大三阳，还是小三阳，都应该定期去肝病专科复诊，必要时积极抗病毒治疗，守护肝脏健康！

一、大三阳和小三阳的病情比较大三阳即乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg），e抗原(HBeAg)和核心抗体（抗-HBc）均阳性，患者体内的乙肝病毒呈活跃复制状态，且其血液、唾液、精液、乳液、宫颈分泌液、尿液都可以具有传染性，应注意肝功能，发现异常应及时进行治疗。小三阳即乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性，e抗原(HBeAg)阴性或e抗体阳性和核心抗体（抗-HBc）阳性。通常是人体针对e抗原产生了一定程度的免疫力。一般认为小三阳的传染性较小。但对于一些e抗原和e抗体均为阴性的人，它所感染的乙肝病毒可能是已经产生突变的病毒株感染，它不能表达e抗原和e抗体，但是如果检查HBV DNA依然阳性，表示病毒血症存在，仍然具有传染性，需要及时有效的采取治疗。乙肝小三阳患者可分三类：1、HBV DNA检测呈阴性，肝功能、B超等均长期正常，说明病毒已不复制，无传染性，无需治疗；2、患者HBV DNA低水平复制，肝功能正常或轻度异常，这种情况需要随访，以决定是否治疗；3、患者HBV DNA高水平复制（PCR＞106），肝功能不正常，称为“e抗原阴性的慢性乙肝”。它的特点是病毒复制活跃，传染性强，是乙肝病毒变异所致。这类患者比较严重，其转化为肝硬化、肝癌的几率更高。值得注意的是：乙肝的严重程度，是不能单凭大三阳还是小三阳来判断的，应该根据肝功能、B超、HBV DNA等检测结果综合判断。大三阳不一定比小三阳危险，相反小三阳也不一定比大三阳安全。二、大三阳与小三阳的区别之盲从思想虽然大三阳和小三阳在病情上并没有明显的好与坏之分，但是在人们的认知上，乙肝大三阳更容易受关注，因为乙肝大三阳传染性相对较高，虽然对患者自身没有明显危害，但是对周围人群会造成心理压力，害怕被传染。因此大三阳患者自己也比较关心自己身体。于是很多疾病如肝硬化、肝癌等反而在早期就容易发现。而小三阳由于传染性小，往往被人忽视，包括患者自己都有一种松了一口气的感觉。晚期肝病反而相对不易被发现，造成后果比大三阳要严重。其实，有些小三阳DNA阳性者比大三阳治疗起来要复杂，因为此时小三阳可能已经是病毒变异了，病情控制和用药选择比较难以把握。这就是：“大三阳毒辣，小三阳阴险”这一说法的来源吧！因此，我们要将大小三阳一视同仁，都要时刻关注自己，把握时机，积极治疗。总之，无论大三阳还是小三阳，在肝功能正常，症状不明显时多表示病情稳定，可以不进行治疗的。有条件的可以通过调节身体免疫力，增强体质，对病情的发展是有利。当然，具体情况应该到正规的肝病医院进行详细检查，根据检查结果合理分析病情，确定病毒复制情况及治疗措施

乙肝携带者经常会有疑惑：大三阳好还是小三阳好？也有其他专业的同事经常会问我这个问题，我也无法直接回答。 首先要搞清楚二者的区别：乙肝大三阳是指五项指标中的乙肝表面抗原、e抗原和核心抗体这三个乙肝标志物阳性，小三阳是大三阳中的e抗原变成e抗体，其他两项相同。其中e抗原是病毒复制和传染性强的指标。假如不抗病毒治疗，一般大三阳的传染性比小三阳强。但真正体现传染性大小的是乙肝病毒DNA定量，量越高说明传染性越大。 那么到底哪个好呢？一定要具体情况具体分析。没有药物干预的前提下，一般年轻人，尤其是20岁以内绝大多数属于大三阳且肝功能正常，原因是免疫力强，属于免疫耐受期。而50岁以上小三阳多见，这个阶段很多人甚至出现了肝硬化或者进展到肝癌。所以不能简单回答说小三阳好。大三阳可以自发转为小三阳也可以经过治疗后转变。抗病毒治疗需要把大三阳转成小三阳，以后停药才不会复发。

小刘的妈妈是慢性乙肝患者，一直接受恩替卡韦抗病毒治疗，病情控制良好。小刘从小就是乙肝“大三阳”携带状态，应该是母婴传播所致。小刘的肝功能一直很正常（谷丙转氨酶持续小于19 U/L），所以我建议她每4—6个月定期复查一次，出现不舒服就及时复查。小刘的谷丙转氨酶从2019年9月开始缓慢升高，13→15→17→18→21→24→18→26→23→28→25→31→34→29→35→42→45。我们医院谷丙转氨酶的参考值是男女有别的，男性为0—42 U/L，女性为0—32 U/L，小刘是女性，谷丙转氨酶45，肯定是偏高了。小刘基本可以明确排除脂肪肝、饮酒、药物、自身免疫性疾病、其他感染、甲状腺疾病、肌肉疾病等非乙肝因素所致的转氨酶升高，小刘的谷丙转氨酶缓慢升高，基本可以明确是乙肝发病了。现在问题来了，乙肝“大三阳”携带状态，首次发现转氨酶升高，治疗还是观察？小刘今年26岁，每4—6个月定期复查肝功能、AFP、彩超等，已经坚持了十多年，她的谷丙转氨酶一般都在15 以内，首次转氨酶升高的时间究竟应该以超过15 为标准，还是以我们医院谷丙转氨酶女性参考范围32为标准，或者以中国乙肝指南的40为标准呢？或者以超过19为标准，还是以超过25为标准呢？（这段文字估计有些枯燥乏味，不感兴趣的读者，可以跳过不看）我个人的建议，还是应该以谷丙转氨酶多次超过15的时间为首次转氨酶升高的时间，因为最近十多年的肝功能检查结果显示，小刘的谷丙转氨酶没有超过15的。小刘的肝脏硬度值只有5.7 Kpa，彩超没有提示脾脏肿大的趋势，小刘结婚一年正在备孕，综合考虑这些因素，我建议小刘每2—3个月复查肝功能，暂时不要治疗，尽量在孕后期24周至28周再启动抗病毒治疗。2019年《中国慢性乙型肝炎防治指南》推荐：“若谷丙转氨酶（ALT）持续异常（＞正常值上限）且排除其他原因导致的转氨酶升高，均应该考虑开始抗病毒治疗。”所以小刘是需要抗病毒治疗的，可以首选替诺福韦，服药至肝功能正常和HBVDNA定量低于检测下限再备孕，孕期全程使用替诺福韦，分娩后可以一边哺乳一边服用替诺福韦。2019年《中国慢性乙型肝炎防治指南》在“妊娠相关情况处理”中指出：对于有抗病毒治疗适应症的患者，可以在妊娠前应用Peg-IFN-a治疗，以期在妊娠前6个月完成治疗。在干扰素治疗期间采取可靠的避孕措施。若不适合应用Peg-IFN-a或者治疗失败，可以采用替诺福韦治疗。”所以小刘也可以尝试干扰素治疗，但是其转氨酶只有45，这种情况下估计干扰素疗效不佳，就不折腾干扰素了。乙肝“大三阳”携带状态，首次发现转氨酶升高，治疗还是观察？要综合分析其转氨酶的高低、HBsAg精确定量和HBeAg定量的高低、肝脏硬度值、脾脏大小变化、是否有肝硬化和肝癌的家族史、年龄、近期是否有生育计划、患者自身治疗意愿是否迫切等等，具体情况具体分析，不可一概而论。

客户老周和她老婆一起来做体检，都查了乙肝三系，老周的是大三阳，而他老婆确是小三阳，老周有点弄不明白为什么在 一间房子生活，吃、睡、行几乎一样，结果不一样呢，是不是自己的更严重些？ 这个问题请消化科肝病专家江主任科普一下吧。 首先人体感染乙肝病毒后，由于病毒因素、宿主因素和人体免疫状态的不同，会出现不同的结局和不同的临床类型。 常常检测乙肝三系两对半来判读，乙肝“大三阳”和乙肝“小三阳”就是两个不同又常见的类型。表面抗原(s抗原)、e抗原、核心抗体阳性俗称“大三阳”，表面抗原(s抗原)、e抗体、核心抗体阳性被称为“小三阳”。 乙肝“大三阳”和“小三阳”只是不同的临床类型，并不能说明乙肝严重程度，判断其严重情况需要肝功能、B超，HBV-DNA等详细检测结果综合判断。 如果您在体检结果中出现肝功能的谷丙转氨酶大于正常值（一般为40U/L）的两倍以上；大三阳患者DNA＞105拷贝/mL，小三阳患者DNA＞104拷贝/mL；肝组织有明显炎症和纤维化这些改变一定找消化肝病专家评估采取治疗措施。 老周听明白后，表示一定养成定期体检的习惯，以便早期发现病变，及早干预。

目前来说，乙型肝炎还是个全世界的难题之一。还没有一种药物能够完全根除乙肝病毒。乙型肝炎大三阳患者如果在病情需要的情况下，医生会建议口服核苷类药物来抗病毒治疗。如恩替卡伟、替诺福韦等。服药后有30%的机率可以使大三阳转为小三阳。并且95%以上能够使乙肝DNA转阴。这样带来的好处是可以使乙肝的传染性大幅度下降，并减少向肝硬化进展的机率。 但是并不是所有的乙肝大三阳都是需要吃药的。很多乙肝大三阳者肝功能长期是正常的，肝脏彩超和肝纤维化扫描也都是正常的，这就是俗话所说的乙肝健康携带者。这是完全不需要抗病毒治疗的。他的寿命预期和正常人是完全一样的，生活质量也不受影响，可以正常的生活、结婚生育。 因此乙肝大三阳者不必太过焦虑，做好每半年的定期体检，体检项目要包括肝功能、肝脏彩超、肝纤维化扫描(具体见肝纤维扫描文章)、病毒量、甲胎蛋白，这样通过全面的体检就能做到早发现、早治疗。

先看一下国内指南（慢性乙型肝炎防治指南）抗病毒指南适应症，指南中明确指出抗病毒需同时满足以下两个条件，①HBeAg阳性患者的病毒载量拷贝达到10的5次方（HBV DNA＞20000 IU/ml）、HBeAg阴性患者的病毒载量拷贝达到10的4次方（HBV DNA＞2000 IU/ml）；②要求ALT水平达到正常值上限的2倍。如果对于HBV DNA一直阳性、但病毒载量和ALT水平却达不到上述治疗标准的患者，如果有以下几种情况，疾病进展的风险也是比较大的，需要考虑抗病毒治疗：1）如果患者年龄大于30岁，ALT水平处于正常值上限1倍至2倍之间，需要考虑做肝活检或者其他的无创检查，明确判断肝脏是否出现了纤维化，决定是否要抗病毒治疗；2）如果检查发现患者的肝脏有2级以上的炎症或纤维化，特别是肝纤维化2级以上，需要考虑抗病毒治疗；3）如果患者有肝硬化或肝癌的家族史，不用考虑病毒载量和转氨酶水平，最好能积极检查明确病情，尽早进行抗病毒治疗！再看一下欧洲肝脏研究协会（EASL）指南（2017年版），EASL指南明确地列出了5个适应证：①所有HBeAg阳性或阴性CHB（chronic hepatitis B）患者，如果HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（upper limits of normal,ULN）和/或肝脏中度炎症坏死或纤维化，应该接受治疗。②代偿期或失代偿期肝硬化患者只要血清中检出HBV DNA，无论ALT水平高低，均须要治疗。③HBV DNA＞20 000 IU/ml、ALT＞2×ULN的患者，无论肝纤维化程度，应该开始治疗。④HBeAg阳性慢性HBV感染患者，如果ALT水平持续正常，HBV DNA水平较高，年龄＞30岁，无论肝组织学病变严重程度，可以给予治疗。⑤HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染，有HCC或肝硬化家族史，且有肝外表现的患者，即使不满足典型的治疗适应证，也可以给予治疗。对比我国指南，可以发现EASL新指南对于抗病毒治疗的适应证明显放宽：①不再根据HBeAg阳性或阴性来对HBV DNA水平提出要求；②我国指南治疗起始时要求ALT持续升高≥2×ULN，EASL新指南指出只要HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞ULN，均应该接受治疗；③我国指南对于ALT持续正常，年龄＞30岁，建议行肝活组织检查或无创性检查后决定是否治疗，而EASL新指南指出HBeAg阳性慢性HBV感染患者，ALT水平持续正常，HBV DNA水平较高，年龄＞30岁，即可以给予治疗；④我国指南对于ALT持续正常，且伴有肝硬化或HCC家族史的患者，建议行肝活组织检查或无创性检查后决定是否治疗，而EASL新指南指出有HCC或肝硬化家族史，同时有肝外表现的慢性HBV感染者，即使不满足典型的治疗适应证，均可以给予治疗。考虑到指南大多落后于临床观察，以及长期的慢性乙肝导致肝硬化及肝癌的治疗比较棘手且经济负担较大，笔者更倾向于EASL指南。简单总结如下抗病毒治疗的适应症：（1）：慢性乙肝患者如果HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（upper limits of normal,ULN）和/或肝脏中度炎症坏死或纤维化。（2）：乙肝肝硬化患者只要检测出HBV DNA都应抗病毒；（3）：HBV DNA＞20 000 IU/ml、ALT＞2×ULN的患者；（4）：年龄大于30岁的HBeAg阳性的慢性乙肝病毒感染者，只要HBV DNA水平高，就可以给予抗病毒治疗；（5）：有肝硬化或者肝癌家族史的慢性乙肝感染者。因此，若想了解是否需要抗病毒，除了详细了解病史，更需要做乙肝两对半，血清乙肝病毒DNA，肝功能，肝脏超声（必要时肝脏穿刺）检查；不能单单从某一项检查结果进行下结论。参考文献：（1）European Association for the Study of the Liver.EASL 2017clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection［J］.J Hepatol,2017.（2）《2017年EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》要点解读.传染病信息2017,30(3):129-132.