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运动神经元病治疗新进展
23年ALS的临床治疗和临床试验均出现了可喜的进展和变化,本文综述如下。一、新药上市1.针对SOD1基因突变的反义寡核苷酸药物TofersenTofersen是一种反义寡核苷酸(ASO),专门针对SOD1突变基因产生的mRNA,以阻止有毒SOD1蛋白的产生。Toferson通过鞘内给药,直接进入脊髓周围的脑脊液。它进入运动神经元并与SOD1?mRNA特异性结合,形成RNA-DNA杂合体,最终使血浆中突变型SOD1蛋白和神经微丝蛋白轻链(NfL)减少。Ⅲ期临床试验VALOR(NCT02623699)是一项为期28周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验,共纳入了108例23~78岁携带SOD1基因突变的ALS患者。这些患者以2:1的比例随机接受Toferson100mg(n=72)或安慰剂(n=36)治疗,治疗持续24周以评估Tofersen疗效,允许患者同时使用利鲁唑和/或依达拉奉。尽管主要终点ALSFRS-R评分变化没有达到统计学意义,但在试验第28周,接受Tofersen治疗的患者SOD1蛋白水平下降了26%~38%,血浆中NfL(神经元损伤标志物)的水平下降了55%,而接受安慰剂组的NfL水平平均上升了12%。2023年4月25日,FDA加速批准了Tofersen。我国国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示,2023年7月14日,Tofersen注射液的上市申请已被受理。据报道,位于海南博鳌乐城的上海交通大学医学院附属澳门美高梅官网/瑞金医院海南医院已于2023年10月开展了特许引进,期待不远的将来中国SOD1突变患者也可以使用该药!2.其他已上市ALS治疗药物截至目前,全球范围内已上市的ALS治疗药物除Tofersen外,还包括利鲁唑、依达拉奉、苯丁酸钠和牛磺酸二醇,详见表1。表1?已上市ALS治疗药物二、新药研发目前在研的新药中最具代表性的作用靶标是神经炎症,包括从上调和激活内源调节性T细胞到靶向CD4+T细胞和B细胞的治疗性抗体(anti-CD40L)。另一组具有代表性的化合物是使用ASO技术抑制基因表达的基因疗法。其中3种靶向基因亚群中的特定基因突变(C9orf72、FUS和SOD1),1种靶向ATXN2(一种TDP-43蛋白病的潜在修饰剂),可能与几乎所有ALS亚型相关。其他代表性的方法包括谷氨酸兴奋毒性、细胞治疗和肌钙蛋白激活剂。1.针对STMN2隐匿性外显子剪切的ASO药物2023年3月Science杂志发表的一篇论文结果显示,STMN2表达受TDP-43蛋白调控,在ALS患者中表达量显著下降,与神经损伤相关。TDP-43的错误定位会导致轴突再生蛋白STMN2前体mRNAs的隐匿性剪切(crypticsplice)以及多聚腺苷酸化,并由此设计ASO治疗并恢复了轴突再生能力以及STMN2依赖的溶酶体运输。2023年4月,QRL-201治疗ALS的Ⅰ期临床试验(ANQUR)开始了第1例患者给药。QRL-201是一款ASO药物,旨在通过调节RNA剪切恢复ALS患者中的STMN2表达。QRL-201在存在TDP-43病理的ALS患者来源的iPSC模型中可挽救STMN2的功能丧失。2.NurOwn间充质干细胞(MSC)-神经营养因子(NTF)细胞疗法(NurOwn)是首个通过随机、安慰剂对照的ALS细胞治疗方案。从患者自己的骨髓中收集成体干细胞,进行扩增和体外操作以分泌NTFs。随后,通过鞘内注射将细胞移植回患者体内。据报道,该方案具有保护运动神经元的潜力,MSC-NTF还能刺激新的运动神经元生长并促进神经肌肉连接处神经再生。但是2023年9月27日,美国FDA专业咨询委员会以17:1(拒绝:同意)的投票结果认为,NurOwn并未表现出对轻度至中度ALS有效的实质性证据。3.CNM-Au8CNM-Au8是一种金元素多面纳米晶体的水悬浮液,它能驱动大脑中关键的细胞能量代谢,通过增加能量的产生和利用,以加速修复神经和改善神经保护。CNM-Au8已在健康志愿者的Ⅱ期临床试验中证明了安全性,并在多个临床前模型中显示了促进髓鞘再生和神经保护的作用。2023年9月25日,HEALEYALS平台试验(NCT04297683)的方案C最新公布的长期随访数据评估了CNM-Au8治疗ALS患者的最新数据,结果显示,59例接受CNM-Au8治疗的参与者,与服用安慰剂的PRO-ACT匹配患者相比,死亡率风险降低了49%。但在最新12月21日的会议上,FDA不同意凭当前的Ⅱ期研究结果加速批准CNM-Au8上市。4.SLS-005(Trehalose,海藻糖)SLS-005是一种静脉注射的海藻糖,含有两个葡萄糖分子,可以穿过人的血脑屏障。其用于治疗ALS的Ⅱb/Ⅲ期试验将招募160例ALS患者参加双盲、安慰剂对照试验,该试验将评估其在稳定蛋白质和促进大脑自噬以清除ALS特征性蛋白质聚集的有效性。同时,SLS-005也在阿尔茨海默病非人类灵长类动物模型的体内研究中取得了令人鼓舞的结果。在罕见病(OPMD和SCA3)的两项Ⅱ期研究中,它已在59例患者身上证明了良好的安全性和有效性,获得了EC和FDA孤儿药认证和“快速通道”特批。5.SPG302SPG302是一款First-in-class小分子口服制剂。不同于很多在研的ALS药物,SPG302是首创的突触再生疗法。研究数据表明,突触的丧失可能导致运动和认知障碍。该药物能够穿过血脑屏障进入大脑突触所在的部位,诱导突触增加,以逆转认知和运动功能的下降。SPG302项目于2023年9月先后获得了美国国立卫生研究院(NIH)和美国国防部的研究资助。目前项目正在澳大利亚开展Ⅰ/Ⅱa期临床。该临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次递增剂量研究,旨在评估SPG302在健康志愿者和ALS患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。6.SNUG01SNUG01是一款以腺相关病毒(AAV)为载体,以清华大学医学院开发的以SG001为治疗靶点的ALS基因治疗药物,以期实现“一次给药,长期作用”的治疗目的,在临床前ALS动物模型中显示出显著的神经保护作用。SNUG01的首例同情治疗受试者目前给药已满6个月,ALSFRS-R评分、临床电生理检测结果和脑脊液NFL水平等主客观指标均提示用药患者疾病进展减缓,药物安全性良好。其长期安全性和有效性需要进一步随访观察。7.RJK002基因治疗药物RJK002可在生理层面实现聚集蛋白的“溶解”,从而实现对神经退行性疾病的治疗。这也是中国首款获得美国FDA孤儿药资格认定的ALSAAV基因治疗药物。RJK002首个IIT研究项目于2023年9月在福建完成首例患者给药。三、新兴康复技术1.脑机接口(BCI)斯坦福大学研究人员发表的一篇论文称,过去虽然基于键盘的解决方案使ALS患者能够在一定程度上再次进行交流,但基于大脑的语音接口可以显著加快解码速度。研究者发现,分析患者的口面部运动及其相关的神经活动就足以支持语音脑机接口BCI的开发。通过BCI进行思想到文本交流的记录,受试者能够以每分钟62个单词的速度“说话”,比过去任何方法要快3~4倍。2.经颅直流电刺激(tDCS)以往研究显示,皮质脊髓tDCS可针对失调的谷氨酸能和GABA能神经递质,抵消不适应的可塑性,促进BDNF和其他生长因子的上调,从而增强神经可塑性,并可减缓运动通路的退行性变,从而减轻ALS的损伤。意大利学者通过一项为期48周、纳入31例ALS患者的随机、双盲、对照试验,研究tDCS能否减轻ALS患者的症状。结果显示,与假刺激相比,皮质脊髓tDCS明显改善了患者的全身力量、护理负担和生活质量评分,这与皮质内连通性指标的恢复有关。接受真实tDCS治疗的患者血清NfL水平有所下降,而接受假tDCS治疗的患者血清NfL水平则没有下降,完成2周tDCS治疗的次数对患者的存活率有显著影响,因此皮质脊髓tDCS可能是一种有前景的治疗和康复方法
侯双兴医生的科普号2024年01月15日 112 0 40 -
中年双上肢近段萎缩探索思路
目前肌肉萎缩尚无统一分类,我们从临床实际出发,结合病原因分类如下。1、神经源性肌萎缩主要是脊髓和下运动神经元病变引起。见于脊椎椎骨骨质增生、椎间盘病变、脊神经肿瘤、蛛网膜炎、神经炎、神经丛病变、脊神经肿瘤、蛛网膜炎、神经炎、神经丛病变、神经损伤、脊髓空洞症、运动神经元性疾病、格林-巴利综合征、脑部病变和脊髓病变导致的废用性肌萎缩症等。2、肌源性肌萎缩常见于肌营养不良、营养不良性肌强直症、周期性麻痹、多发性肌炎、外伤如挤压综合征等、缺血性肌病、代谢性肌病、内分泌性肌病、药源性肌病、神经肌肉传递障碍性肌病如重症肌无力等。3、废用性肌萎缩上运动神经元病变系由肌肉长期不运动引起,全身消耗性疾病如甲状腺功能亢进、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。4、其他原因性肌萎缩如恶病质性肌萎缩、交感性肌营养不良等。
侯双兴医生的科普号2023年07月09日 151 1 76 -
s-100(-) Ki67(+50%) sma(-) p16(+) p53(-)恶性程度?
郑水儿医生的科普号2023年07月08日 66 0 1 -
科普丨 全植入式鞘内巴氯芬泵
肌肉痉挛,是由上运动神经元损伤,从而引起下运动神经元兴奋-抑制冲动间失衡,从而导致肌肉不自主过度激活。???巴氯芬(Baclofen)是抑制性递质?γ-氨基丁酸的衍生物,是一种作用于中枢的骨骼肌松弛剂,通过刺激GABA受体,从而抑制兴奋性氨基酸谷氨酸和天门冬氨酸释放,抑制脊髓内的单突触反射和多突触反射。用于缓解神经系统疾病所致严重肌肉痉挛、疼痛性痉挛、括约肌痉挛等。(1)感染性、退行性、外伤性、肿瘤或原因不明的脊髓病变所致痉挛,如:各种原因所致的痉挛性截瘫(如遗传性痉挛性截瘫HSP,横贯性脊髓炎、脊髓空洞症、外伤性截瘫等)、多发性硬化所致骨骼肌痉挛、脊髓压迫、脊髓肿瘤和运动神经元病等(2)脑源性肌痉挛,如:由脑瘫、脑卒中、脑部肿瘤、退行性脑病、脑炎脑膜炎、颅脑外伤引起的肌痉挛(3)括约肌痉挛所致的尿潴留????由于鞘内巴氯芬泵的有效性和安全性,1992年被美国FDA批准作为严重脊髓源性痉挛的基础疗法。???2022年6月起,全植入式鞘内灌注泵正式归入上海甲类医保,这无疑将减轻更多家庭的经济负担。目前,上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科和功能神经外科MDT团队,已经全面开展巴氯芬泵治疗痉挛性截瘫、脑瘫等疾病治疗(包括测试)?。最近很多病友前来咨询鞘内巴氯芬泵的相关问题,针对大家最关心的几大热点问题,整理如下:(1)?什么是巴氯芬泵?巴氯芬泵,采用鞘内药物灌注系统(IDDS),体积约一枚“小月饼”大小,通过在患者体内植入可程控灌注泵,将精准剂量药物输入蛛网膜下腔,直接作用于脑脊髓液和脊髓,需远低于传统口服给药剂量,即可达到药物有效浓度,显著减少药物副作用和代谢浪费。(2)?哪些患者更适合鞘内巴氯芬泵?(A)对口服药不耐受;(B)无法控制的严重慢性痉挛;(C)痉挛干扰多块肌肉或肌群功能,严重影响患者舒适度、主动或被动功能;(D)对改善行走和步态有更高需求;(E)口服药物带来损害认知的副作用;(F)希望获得更好的生活质量,更好配合康复治疗。(3)?鞘内巴氯芬泵有哪些优势?(A)?直接灌注:将药物泵至鞘内脑脊液中,避免通过血脑屏障;(B)?剂量较低:远低于口服、静脉等全身给药剂量,降低全身性副作用,也减少耐药性;(C)?起效迅速:药物在1-2分钟内到达;(D)?全植入式:无外部管路,感染发生率低;(E)?操作简单:患者可自己一键式给药;(F)?护理容易:不影响患者日常活动;(G)1.5T和3.0T核磁兼容:不影响核磁共振检查和后续治疗。(4)鞘内泵的手术方式?属于微创外科手术,在脊柱中预埋一根给药导管,在腹部安装“储药仓库”的泵体即可,手术约2小时完成。(5)植入巴氯芬泵花费多少?是否可以医保报销?2022年起,鞘内泵正式纳入上海市甲类医保,12万元耗材费可全额医保支付。除了耗材可以医保支付外,泵内药物需要患者自费购买。外地病人,可办理异地医保备案,也可享受上海医保相关政策。(6)?鞘内泵手术需要住院多长时间?术前3天住院完善必要的术前评估,进行巴氯芬腰穿测试。如测试有效,安排手术。术后1-2周,待伤口愈合,将药物剂量调至稳定和有效水平后,即可出院。(7)?鞘内泵的使用期限?如何续药?根据流速不同,鞘内泵泵体可使用6-7年。受药物体温下储存的有效性限制,每6个月需联系主治医生到手术医院加药。加药时,只需一根细针透过皮肤穿入泵体,半小时可操作完成。(8)?术后有哪些注意事项?(A)每6个月随访续药,换药日期请牢记。巴氯芬停药可能出现严重戒断反应,务必保证按时随访,不失访。(B)剂量调试:实施预约制调试,请提前至少1天联系您的主治医生或工程师,到医院进行调试。
田沃土医生的科普号2023年05月27日 417 0 3 -
平山病系列科普1:发病机制的探讨
每年寒暑假,华山医院骨科病房里都会迎来一批特殊的病人,他们多数还在念中学或大学,本该放飞青春的年纪,却为手部肌肉无力、萎缩困扰不已。他们所患的是一种特殊的疾病,平山病。什么是平山病?为什么会发生呢?平山病(Hirayamadisease,HD),又称青少年(14-25岁)上肢远端良性肌萎缩症,这种病特别“青睐”我们亚洲人,90%以上的患者来自中国、日本、印度、韩国等亚洲国家。男性更容易发生平山病,男女发病比率为20:1至7:1。尽管在国际上平山病被认为是一类罕见的神经疾病,但实际上,作为平山病“重灾区”的中国,发病率却绝对不算低。在我国,上海、北京等地都已形成了治疗病例数超千例的大型治疗中心。由于不存在遗传性,因此平山病的发病机制一直难以明确。既往多认为,平山病是脊肌萎缩症的一种亚型,但这一观点已通过基因学研究予以排除。目前公认的平山病发病机制主要是:在生长发育高峰期,青少年患者骨性结构与神经组织的生长速度不匹配,这导致在颈椎中立位的时候,脊髓就处于“紧绷状态”(图1),但这种情况肉眼难以鉴别,所以中立位MRI无法诊断平山病就是这个原因。而在颈椎屈曲的时候,由于整个脊柱会被拉长,对于正常人而言没有紧绷的脊髓可以代偿这种颈椎屈曲,但是平山病患者的脊髓会被迫向脊柱拉长相对较小的前壁移动,(1)造成脊髓撞击前方脊柱,(2)同时在脊髓后方形成“新月形”静脉曲张,这一静脉曲张同样会压迫脊髓(图1)。两者共同作用下,就会造成脊髓前角细胞缺血坏死,而前角细胞是控制人体上肢运动的(图2),所以患者便会产生肌肉萎缩肌力下降,而没有麻木、疼痛等感觉。根据上面的理论,我们可以知道,在颈椎中立位的时候,脊髓就处于“紧绷状态”,因此,任何可能造成颈椎变长的情况(如,颈椎屈曲)都有可能会导致平山病加重,因此,近期研究证实颈椎曲度变直或者反曲,也会造成脊髓后方产生“新月形”静脉曲张(图3),导致平山病发病。这一发现指出了,对于颈椎中立位曲度异常(变直或反曲)的患者,即使不屈颈也会产生颈脊髓前角细胞缺血,诱发肌肉萎缩;同时,这一发现也为部分平山病患者佩戴颈托治疗无效提供了可能的解释,因为佩戴颈托只能避免颈椎活动,无法有效改善曲度。其次,也有研究指出平山病患者颈椎活动度明显大于正常人,因此,“多发关节松弛”可能也是导致平山病致病的原因之一。基于上述理论,任何可以限制颈椎过度活动、颈椎“变长”的措施,都可以阻止已经处于“紧绷状态”的颈脊髓进一步受到力学影响从而造成损伤。因此,颈托制动、手术制动、颈椎曲度康复运动等措施理论上都是可行的平山病治疗手段,而患者也应该在专业医师的指导下,酌情进行综合性治疗,来避免平山病病情的加重。有罹患平山病、颈椎病,腰椎管狭窄症,腰椎间盘突出症,脊柱骨折,脊髓损伤,脊柱先天畸形等脊柱疾病的患友,可以随时通过好大夫在线留言和郑超君医生联系,将会竭尽所能帮助到每一位患者。感谢各位患友的关注!
郑超君医生的科普号2023年03月20日 913 0 4 -
你好医生,运动神经元损伤后,肌电图多久能查出来
王梦阳医生的科普号2023年03月18日 45 0 2 -
甲钴胺吃多久对神经恢复好?
甲钴胺通常吃3-6个月对神经恢复好。甲钴胺是一种内源性的维生素b12,一般用于治疗周围神经病、缺乏维生素B12引起的巨幼红细胞性贫血等疾病。甲钴胺会进入神经元细胞器,参与脑细胞和脊髓神经元胸腺嘧啶核苷的合成,促进叶酸的利用和核酸代谢,使延迟的神经轴突传递和神经递质减少恢复正常。甲钴胺还可以提高神经纤维兴奋性,恢复终板电位诱导,使脑内的乙酰胆碱恢复到正常水平。使用甲钴胺需要注意以下几点:1.服用甲钴胺后可能会引起食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等症状。不过症状通常比较轻微,停药后可以恢复正常。2.如果甲钴胺服用一个月以上无效,需要停止使用甲钴胺,更换奥拉西坦、吡拉西坦等营养神经的药物进行治疗。3.孕妇不能使用甲钴胺,以免导致胎儿畸形。福建医科大学附属协和医院神经外科方俊杰副主任医师开展糖尿病周围神经病变的综合治疗,欢迎相关患者前来就诊治疗!
方俊杰医生的科普号2023年03月10日 1268 0 0 -
SMA与渐冻症的区别
SMA是脊髓性肌萎缩症的英文缩写,它与渐冻症同属于运动神经元疾病,两者的区别主要包括三个方面,分别为病因、症状、以及治疗方法。1、从病因上分析SMA多数情况下是由于遗传因素导致的,而渐冻症只有少部分是由于遗传因素导致的,大部分病例目前尚未有明确的病因。2、在疾病症状上,虽同为肌无力的表现,但SMA的肌无力症状会有典型的对称性表现,并且会有近端重于远端,下肢重于上肢等特点。另外SMA患者发病的年龄多见于婴儿及青少年,而渐冻症较多见于30-60岁之间的人群。3、在治疗方法上,两者都无法完全治愈,但是治疗方式有所不同。SMA一般是以支持治疗为主,主要是给予营养和提供呼吸支持,常用药物为诺西那生钠注射液。而渐冻症的治疗,主要是以提高生活质量、延缓疾病进展为目的,常用药包括利鲁唑及依达拉奉等。
李巧转医生的科普号2023年02月24日 340 0 0 -
不止运动神经元病,心惊更易引起肉跳
时不时有患友因身上不自主肉跳而担心得了运动神经元病,也就是大家知道的渐冻人。其实运动神经元病最主要的症状是无力和肌肉萎缩,肉跳只是它的一个次要症状之一。神经系统体格检查和肌电图是判断运动神经元病的关键依据。肉跳在临床上更常见于失眠、焦虑抑郁和疲劳等患者。单纯肉跳而没有肌肉无力和萎缩,肌电图也正常,一般排除运动神经元病。如果平时容易紧张、担心、烦躁不安、情绪低落、失眠,这时出现身体不定部位肉跳,这种肉跳大部分是良性的,改善症状需要抗抑郁焦虑药物治疗。
李华医生的科普号2023年02月13日 641 1 10 -
平山病 到底是一种什么疾病?
廖博医生的科普号2022年10月19日 112 0 0
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运动神经元病 24票
共济失调 3票
脑萎缩 1票
擅长:肌萎缩侧索硬化及其他运动神经元疾病,帕金森病,额颞叶痴呆,肯尼迪病,腓骨肌萎缩症,痉挛性截瘫,脊髓小脑共济失调。遗传咨询及基因检测 Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases, Parkinson's disease, Frontotemporal dementia, Kennedy's disease, Charcot-Marie-Tooth neuropathy, spastic paraplegia, Spinocerebellar ataxia. Neurogenetics Counseling and Genetic test -
推荐热度5.0王丽平 副主任医师北医三院 神经内科
运动神经元病 12票
焦虑症 8票
头痛 5票
擅长:脑血管病,运动神经元病,脱髓鞘疾病(多发性硬化,视神经脊髓炎),睡眠障碍,睡眠呼吸暂停低通气综合征 -
推荐热度5.0蒋海山 副主任医师澳门美高梅博彩/南方医科大学南方医院 神经内科
运动神经元病 19票
线粒体脑肌病 10票
重症肌无力 10票
擅长:运动神经元病(又称渐冻症、肌萎缩侧索硬化)、线粒体病、重症肌无力、先天性肌病、肌营养不良、格林巴利综合征、腓骨肌萎缩症、淀粉样变性周围神经病等肌病、周围神经病及神经系统疑难罕见病。可来就诊患者:肌无力、肌萎缩、肌跳、肌电图提示神经源性或者肌源性病变。